“這是一個非常有意義的發(fā)現(xiàn)?！敝毂颉吨袊茖W(xué)報》解釋，“大多數(shù)染色質(zhì)修飾酶的特異性，是通過局部的特異性‘催化口袋’實現(xiàn)的。而這個酶，是已知唯一一個通過大范圍的結(jié)構(gòu)取向來獲得特異性的。打個比方，它靠的不是口袋本身的結(jié)構(gòu)有特異性，而是直接把口袋轉(zhuǎn)了個方向，只和開口方向的底物結(jié)合?！?/section>“如果未來發(fā)現(xiàn)，它不是‘唯一一個’，而是‘第一個’，那就更有趣了。那將大大拓展我們對酶特異性的認識?！敝毂a充道，“我想這才是《自然》接受這項工作的原因?！?/p>
3位“95后”的接力時速
這篇論文的3位共同一作都是“95后”，其中兩人出生于1995年，一人出生于1997年。3個年輕人在這項工作中都經(jīng)歷了許多挑戰(zhàn)，也收獲了巨大的成長。
今年26歲的葛蔚然，看起來比實際年齡還要小一些。8年前，她以691分的高考成績成為中國科學(xué)院大學(xué)（國科大）第二批本科生。在以“科教融合”為特色的國科大，本科生就可以選擇一位科學(xué)家作為自己的學(xué)業(yè)導(dǎo)師，就這樣，葛蔚然來到了生物物理研究所研究員許瑞明門下。?大四這年，許老師給她兩個課題來選擇。第一個課題比較簡單，第二個課題則是“傳說中的難題”——此前有一位師姐直到畢業(yè)也沒能做出來。沒有太多猶豫，葛蔚然選擇了更有挑戰(zhàn)性的那個。但即便是“學(xué)霸”，剛開始做實驗時也頻頻受挫，“十有八九都是失敗的結(jié)果”。在不斷重復(fù)和試錯的過程中，她漸漸錘煉出更加積極平和的心態(tài)，對知識和技術(shù)的把握也越來越純熟了。28歲的余聰是葛蔚然的同門師兄，主要負責(zé)這項工作中有關(guān)冷凍電鏡的部分。在為PR-DUB與核小體復(fù)合物樣品“拍照”這一步上，他足足困了3年。因為酶發(fā)揮作用的速度非常快，整個過程轉(zhuǎn)瞬即逝，很難用冷凍電鏡拍清楚?！熬拖衽囊粋€迅速搖頭的人。他的身體和四肢都很清楚，唯獨最重要的腦袋看不清楚?！彼Φ?。后來，他們想出一套巧妙的辦法：引入單點突變來降低酶的活性，讓酶的動態(tài)變成“慢動作”。同時運用蛋白質(zhì)交聯(lián)等技術(shù)，不松不緊剛剛好地把酶的“腦袋”固定住。終于拍出了清晰的照片。這個難點突破后，后續(xù)的研究工作就順利了很多。此時，本文的第三位共同一作，朱冰課題組的李晶晶加入了這項工作。她主要負責(zé)在細胞內(nèi)驗證上述結(jié)構(gòu)和功能的精巧關(guān)系。這部分工作在技術(shù)上不是特別困難，但她需要與時間賽跑。特別是第二次審稿后補充實驗的時候，《自然》編輯只給了他們一個月時間。但細胞實驗的固有周期是無法縮短的，一個月的時間肯定不夠用。在許瑞明和朱冰兩位老師的爭取下，他們又得到了兩周的寬限時間。但編輯同時也告訴他們，如果這兩周內(nèi)有其他團隊的類似工作發(fā)表了，就會把這篇論文拒稿。當(dāng)時恰巧是2022年底北京疫情非常嚴峻的時期，為了避免出師未捷人先“陽”，李晶晶把行李帶到實驗室，像游擊隊員般完成了后續(xù)所有實驗。?在所有人的努力下，這篇論文終于成功被《自然》雜志接收。而論文接收幾天后，預(yù)印本網(wǎng)站上就出現(xiàn)了一項紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院科學(xué)家發(fā)表的類似工作。他們跑贏了。
捅破窗戶紙，才能做更好的科研
大約5、6年前，類似這樣解析核小體和染色質(zhì)修飾酶結(jié)構(gòu)的論文多數(shù)都能發(fā)表在頂級學(xué)術(shù)期刊上。但現(xiàn)在，這可一點也不容易了。
“原因很簡單，結(jié)構(gòu)生物學(xué)的技術(shù)一直在發(fā)展，解析這些結(jié)構(gòu)變得越來越簡單?！敝毂f，“這迫使結(jié)構(gòu)生物學(xué)家們重新審視，什么才是更重要的科學(xué)問題，什么才是更好的科學(xué)研究?！?/section>第一次投稿到《科學(xué)》雜志上的稿件，對文中真正重要和閃光的部分，只是模模糊糊地提到，但沒有把窗戶紙捅破。而經(jīng)過修改后的稿件，把他們發(fā)現(xiàn)的新奇現(xiàn)象，提升到了一個足夠的理論高度。朱冰早年曾在中國科學(xué)院上海植物生理研究所攻讀博士學(xué)位，當(dāng)時中國科學(xué)院院士沈善炯的一個特點給他留下了深刻印象：“沈先生非常擅于總結(jié)，擅于把現(xiàn)象提升到理論水平。同樣的一件事，讓他來講，就能講到人們心里。”“這種思想上、認識上的高度，不僅能讓科學(xué)家更好地總結(jié)自己做過的工作，也有助于提升科學(xué)家的品味，讓他們前瞻性地選擇更有價值、更有高度的工作。”朱冰說。https://www.nature.com/articles/s41586-023-05841-y
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