在上海交通大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)院研究院教授董佳家辦公室里，兩面相對的墻上各掛著一張化合物表：一張表是全球年銷售額排名前200名的暢銷藥物，一度火爆全網(wǎng)的“新冠特效藥”帕洛維名列其中，年銷售額高達189億美元；另一張表是全球處方數(shù)量排名前200名的化合藥物，耳熟能詳?shù)亩纂p胍排第七，這種目前被廣泛用于2型糖尿病患者的藥品，一粒藥核算下來只要約0.1元。
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“四年前，諾貝爾化學(xué)獎得主巴里·夏普利斯向中國科學(xué)界提過一個問題：‘未來20年，中國能否成為向世界提供平價藥品的主要國家？’我希望這個答案是肯定的?！毖巯?，董佳家的一項重要科研工作，就是搭建一個開放型的“點擊化學(xué)”砌塊庫。按照他的設(shè)想，要為新藥的合成和篩選提供一個開放的公共平臺，由此探索一條新藥創(chuàng)制的中國之路。
“打個極端的比喻，未來，或許人人都可以做‘藥神’?！倍鸭艺f。
做工具的人要和用工具的人在一起才能創(chuàng)新
在受聘上海交大之前，董佳家有一段研究“前史”。從中科院上海有機所博士畢業(yè)后，他先后在制藥企業(yè)、科研機構(gòu)工作過，隨后在有機所從事合成化學(xué)研究。
“你可以把我的工作想象成是做工具的，錘子或者什么都行?！焙投鸭伊乃目蒲许椖?，繞不過一個關(guān)鍵詞——合成化學(xué)。
合成化學(xué)可說是一門中心學(xué)科。所謂中心學(xué)科，就是它可以和其他學(xué)科結(jié)合起來發(fā)揮作用，合成化學(xué)家為其他學(xué)科的科學(xué)家提供研究所需要的物質(zhì)。比如與生物醫(yī)藥學(xué)科結(jié)合，為新藥研發(fā)合成新化合物；與材料學(xué)科結(jié)合，合成新的高分子材料，等等。
有機合成化學(xué)學(xué)科由美國知名合成化學(xué)家伍德沃德和他的追隨者在上世紀(jì)60年代重塑成型。當(dāng)時，伍德沃德以超乎尋常的精巧技術(shù)，合成了膽甾醇、皮質(zhì)酮、馬錢子堿、利血平、葉綠素等多種復(fù)雜有機化合物，并在有機合成化學(xué)實驗和理論上，取得劃時代成果，從而使有機合成化學(xué)成為一門獨立的學(xué)科。更重要的是，伍德沃德的合成理念與“二戰(zhàn)”后美國的合成制藥工業(yè)共同進化，直接塑型了現(xiàn)代合成制藥工業(yè)的基本思路。
經(jīng)過幾十年發(fā)展，盡管大量新的物質(zhì)被合成化學(xué)家們所合成，學(xué)科的發(fā)展也高度成熟，但其他相關(guān)的一級學(xué)科逐漸對合成科學(xué)提出了不一樣的、更高的要求?；瘜W(xué)家們也越來越認(rèn)識到，合成化學(xué)的使命并不僅僅是合成新的、結(jié)構(gòu)新穎的化合物，真正關(guān)鍵的科學(xué)問題恰恰是如何更加高效地通過合成實現(xiàn)新的分子功能。正是在這樣的時代背景下，去中心化的、“大眾化”的點擊化學(xué)應(yīng)運而生。?
董佳家在有機所博士畢業(yè)后，曾作為高級科學(xué)家加入白鷺醫(yī)藥有限公司（上海），進行新藥研發(fā)工作。因在新藥研發(fā)項目上的突出表現(xiàn)，他于2009年被推薦到美國斯克里普斯研究所的著名有機化學(xué)家巴里·夏普利斯教授實驗室從事博士后研究。
正是在那里，他花了六年多時間，經(jīng)歷無數(shù)次失敗，發(fā)現(xiàn)了六價硫氟交換反應(yīng)和高分子量聚硫酸酯的合成方法，并以第一作者身份發(fā)表了第二代點擊化學(xué)理念奠基性論文。
回國獨立開展研究工作后，在六價硫氟交換反應(yīng)的基礎(chǔ)上，他又發(fā)現(xiàn)了第三個完美的點擊化學(xué)過程：一種安全合成氟磺?；B氮的方法及其在疊氮化合物高通量合成上的應(yīng)用。由此，他也解決了第一代點擊化學(xué)中最關(guān)鍵的瓶頸問題。
“第一代點擊化學(xué)的銅催化疊氮—炔環(huán)化反應(yīng)雖然在生物醫(yī)藥等領(lǐng)域有了大量應(yīng)用，但是商業(yè)可得的疊氮砌塊只有100多個，而且很不穩(wěn)定。引入六價硫氟交換反應(yīng)，可以高通量、變革性地提升疊氮砌塊數(shù)量。這也意味著，藥物化學(xué)家們將有望更廉價、安全、環(huán)保綠色地定制以萬計數(shù)的全新化合物。要知道，這在以前是無法想象的，完全有可能在生命科學(xué)中派上大用途。”董佳家解釋說。
斯克里普斯研究所是美國最大的生物醫(yī)藥研究機構(gòu)之一，也是知名的臨床研究機構(gòu)。正是在那里，董佳家感受到了有機合成化學(xué)和生物醫(yī)藥交叉結(jié)合的魅力。他直言：“如果說有機合成化學(xué)是工具，那么生命科學(xué)就是用戶，只有與用戶的緊密互動才可以讓工具不斷簡化、升級更多功能。這樣，人人都可以和我一起用這個工具不斷創(chuàng)新?！?/p>
新藥研發(fā)，中國不能照搬美國模式
因為在科研機構(gòu)和制藥企業(yè)研究工作的經(jīng)歷，董佳家對新藥研發(fā)之路逐漸有了自己的想法。在他看來，美國新藥研發(fā)的模式注定不能用于中國，“如果沒有自己的新藥研發(fā)路徑，中國的生物醫(yī)藥發(fā)展很可能難以持續(xù)”。
眾所周知，新藥研發(fā)是成本極高的試錯科學(xué)，一個合成藥物的成功可帶來數(shù)百億美元甚至數(shù)千億美元的收益，但此前的研發(fā)不僅漫長而且成功率極低，更不用說昂貴的三期臨床實驗，成本少則幾億美元，多則十多億美元；即使完成了三期臨床試驗，成功的概率仍然只有大約50%。
在美國，醫(yī)保體系的龐大資金和制藥巨頭共同為壟斷全球新藥提供了資金保障，換言之，美國不僅是新藥最大的研發(fā)國家，也是新藥最大的市場，這兩者其實相輔相成。關(guān)于這一點，一個最簡單的佐證就是，全世界幾乎所有的風(fēng)投在選投新藥企業(yè)時，最關(guān)注的就是潛在新藥未來能否在美國上市，甚至全世界的新藥研發(fā)創(chuàng)新企業(yè)，幾乎都會在所研發(fā)藥物有點眉目時選擇賣給美國的大藥企?！叭绻覀冞€按照美國新藥研發(fā)的老路去做新藥創(chuàng)制，很難追趕，更不用說超越。”董佳家說。
夏普利斯于1999年開創(chuàng)的點擊化學(xué)，使得分子合成有了快速可靠的方法，這為生物醫(yī)藥研發(fā)開辟了一條可能的捷徑。夏普利斯完成的銅催化疊氮—炔烴環(huán)加成反應(yīng)，被稱為“中學(xué)生都能做的化學(xué)反應(yīng)實驗”，目前已被廣泛用于幾乎所有的物質(zhì)科學(xué)、生命科學(xué)領(lǐng)域，他也因此獲得2022年諾貝爾化學(xué)獎。
“點擊化學(xué)啟發(fā)了我，這種‘去中心化’的創(chuàng)新思路很可能就是未來中國新藥研發(fā)的一條可行之路?！倍鸭艺f，這也是2019年世界頂尖科學(xué)家論壇的“諾獎問中國”環(huán)節(jié)中，夏普利斯向中國科學(xué)界提出“未來20年，中國能否成為向世界提供平價藥品的主要國家”的原因。
未來讓人人都能做“藥神”
不過，要走一條新藥研發(fā)的創(chuàng)新之路，談何容易。且不說基礎(chǔ)研究和產(chǎn)業(yè)的融合本來就困難重重，要在基礎(chǔ)學(xué)科領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)創(chuàng)新，尤其是做出顛覆性創(chuàng)新，就更難了。
即便是夏普利斯這樣的諾貝爾獎獲得者也不能例外?！包c擊化學(xué)的出現(xiàn)，使得合成新的功能分子變得很容易。這既是對合成化學(xué)這一學(xué)科的極大發(fā)展，也可以說是對這一學(xué)科的變革性創(chuàng)新?！倍鸭腋嬖V記者。
其實，學(xué)界一度有一種說法，認(rèn)為“夏普利斯一定是瘋了，才會提出這樣的想法”。傳統(tǒng)的（伍德沃德學(xué)派的）有機合成化學(xué)更青睞不同分子砌塊間的碳—碳鍵合成連接，因為碳—碳鍵對生命而言至關(guān)重要。而夏普利斯2001年之所以首獲諾貝爾獎，就是因為他在該領(lǐng)域最重要的手性催化氧化反應(yīng)方面作出了巨大貢獻。
而點擊化學(xué)則完全放棄了傳統(tǒng)合成路徑，強調(diào)以碳—雜原子鍵（C-X-C）而非碳—碳鍵為合成基礎(chǔ)。也正因此，當(dāng)夏普利斯在歐洲發(fā)表關(guān)于點擊化學(xué)的學(xué)術(shù)報告時，被臺下同行當(dāng)面批評這個設(shè)想一文不值，點擊化學(xué)的奠基論文在審稿期間也被三位評審一致拒稿，且拒稿信比他的論文還長！直到2022年，夏普利斯因為點擊化學(xué)二獲諾貝爾獎，點擊化學(xué)才算是迎來了真正意義上的春天。
董佳家回國后，帶領(lǐng)團隊發(fā)現(xiàn)了第三個點擊反應(yīng)，將疊氮砌塊的數(shù)量推進至5000個以上。在上海交大和世界頂尖科學(xué)家協(xié)會的支持下，他們以這個技術(shù)為基礎(chǔ)，創(chuàng)立了新型的連續(xù)使用兩步的點擊反應(yīng)，可以按需高效構(gòu)建化合物的“模塊化的點擊化合物庫”。
簡單來說，化合物庫相當(dāng)于新藥的軍火庫和零件庫，原本只有財大氣粗的大藥企才可能建。著名制藥企業(yè)默克制藥公司花費天價構(gòu)建的化合物庫有600萬個化合物，每年單管理費就要數(shù)億美元。但現(xiàn)在，通過點擊化學(xué)砌塊庫，就可以機動地、隨時快速合成大量的新化合物——相比傳統(tǒng)的化合物庫，成本幾乎可以忽略不計！
董佳家告訴記者，這實際上意味著，大公司在源頭上對于化學(xué)空間的壟斷和統(tǒng)治地位將可能被打破。未來，小公司只需付出低成本，就能高效地獲得巨大的化學(xué)空間了。更直白地說，點擊化學(xué)有可能實現(xiàn)更加“大眾化”的制藥流程，也許未來人人都可以篩選新藥，人人都可能是“藥神”。
目前，董佳家團隊在上海交大和世界頂尖科學(xué)家協(xié)會的大力支持下，以“模塊化的點擊化合物庫”技術(shù)為基礎(chǔ)，在上海注冊成立了“迪普深合生物科技有限公司”。
“我們希望利用自己的技術(shù)為中國獨立自主的新藥研發(fā)創(chuàng)新貢獻一些力量?！倍鸭医榻B，目前團隊已為國內(nèi)外數(shù)十個研究機構(gòu)和課題組提供了數(shù)十萬計的全新合成化合物庫，其中，與斯克里普斯研究所合作研發(fā)的抗耐藥肺結(jié)核桿菌的一個實體小分子藥物今年將進入一期臨床實驗；團隊與上科大、上海中醫(yī)藥大學(xué)、瑞金醫(yī)院等合作研發(fā)的一些藥物也已在快速推進之中。
（原題：為中國新藥研發(fā)找一條可能的“捷徑”）
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